Terapia Antitumorale con Cellule CAR-T Effetti Indesiderati Citochine per Occhi e Cuore.

Le terapie antitumorali a volte producono effetti avversi significativi sugli occhi [1,2], che possono danneggiare la vista del paziente a lungo termine. Ciò è particolarmente vero se c’è già una grave condizione oculare, come la maculopatia, la miopia degenerativa elevata, il glaucoma e molti altri.

Il danno oculare può svilupparsi sia direttamente, a causa dell’azione dannosa del farmaco sulle strutture oculari più sensibili come la retina e le componenti del nervo ottico, ma anche attraverso una causa indiretta derivata da un apporto di sangue meno valido a questi tessuti oculari, condizionato da un’inadeguata funzione cardiovascolare. Questo fenomeno può essere dovuto alla cardiotossicità di alcuni farmaci chemioterapici [3,4].  Questa relazione è più importante se consideriamo l’età pediatrica, nei casi in cui riscontriamo miopie molto elevate e varie patologie oftalmologiche progressive, seppur poco frequenti.

La terapia contro i tumori ha visto sviluppare la tecnica di affrontare le cellule maligne mediante l’immunoterapia, iniziata in un primo momento con gli anticorpi monoclonali che prendono come bersaglio diretto le cellule tumorali.

In tempi più recenti, è stata applicata un’altra strategia antitumorale, basata sull’immunoterapia elaborata con una particolare tecnica, impiegando le cellule CAR-T.

Le cellule CAR-T.

In sintesi, alcuni globuli bianchi dello stesso paziente, i linfociti T, vengono prelevati e geneticamente modificati, in modo che presentino un recettore antigenico chimerico CAR-T per riconoscere e attaccare le cellule tumorali che hanno l’antigene bersaglio.  Ultimata questa procedura, le CAR-T vengono successivamente reinfuse nel paziente.

I geni CAR, progettati per codificare una proteina che ha come risultato finale l’attivazione delle cellule T CAR contro il tumore, vengono inseriti nelle cellule linfocitarie T solitamente con l’uso di un virus inattivato, al fine di indurre la produzione  della proteina ibrida (chimerica) CAR , facendo in modo che i linfociti T inizino ad esprimerla sulla loro superficie [5].

Con la premessa che la terapia con le cellule CAR-T ha permesso a molti pazienti di sconfiggere la malattia oncologica, purtroppo effetti collaterali possono insorgere sia come conseguenza diretta della presenza delle cellule CAR-T, sia a causa dei regimi farmacologici citotossici e immunosoppressivi utilizzati per somministrare proprio le cellule CAR-T.

Possono insorgere effetti collaterali.

Tra questi effetti si evidenziano: la sindrome da rilascio di citochine, la sindrome da neurotossicità, la citopenia e le infezioni [5].

Nel mese di giugno 2024, la rivista medica The New England Journal of Medicine (NEJM), ha pubblicato tre articoli a riguardo di questa terapia [5,6,7].

Il rilascio delle citochine può anche comportare temibili danni a carico di vari organi ed apparati, tra cui il sistema cardiocircolatorio, come citato in recenti articoli [3,4], e nell’apparato oculare [1,2] .

Oltre a questi effetti avversi si presenta il problema del rischio dello sviluppo di un altro tumore dopo l’esecuzione della terapia con cellule CAR-T [5.6.7].

Negli Stati Uniti è attualmente sotto esame, da parte della FDA, l’insorgenza di secondi tumori quale potenziale rischio a lungo termine, che potrebbero verificarsi in seguito a questa terapia antitumorale [5].

Nel complesso, queste osservazioni citate e la scarsità di dati sui risultati a lungo termine,  dovrebbero stimolare anche i medici  specialisti in diverse discipline e non esperti di questo settore oncologico, a porre particolare attenzione a determinate sintomatologie che potrebbero insorgere in questi pazienti.

Cheratiti e Ulcere Corneali.

Per quanto riguarda l’aspetto oftalmologico, viene sottolineata l’importanza di una stretta collaborazione tra gli oncologi e gli oculisti per riconoscere e risolvere prontamente le alterazioni oculari durante le terapie antitumorali, al fine di evitare gravi conseguenze per la funzionalità visiva e, di conseguenza, per la qualità di vita del paziente [8].

Bibliografia:

[1] Fortes BH, Tailor PD, Dalvin LA. More than meets the eye: the ocular toxicities accessory to anticancer therapies. Future Oncol. 2023 Jan;19(3):189-191. doi: 10.2217/fon-2022-0825. Epub 2023 Mar 9. PMID: 36891943.

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2217/fon-2022-0825

[2] Zhao, N., Hu, F., Zhai, Y., Ye, X., Ruan, Y., Liu, Z., … Yuan, L. (2023). Ocular Toxicities in Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy: A Real-World Study Leveraging FAERS Database. Immunotherapy, 16(3), 161–172. https://doi.org/10.2217/imt-2023-0220

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[3] Palaskas NL, Ali HJ, Koutroumpakis E, Ganatra S, Deswal A. Cardiovascular toxicity of immune therapies for cancer. BMJ. 2024 May 15;385:e075859. doi: 10.1136/bmj-2023-075859. Erratum in: BMJ. 2024 May 30;385:q1197. doi: 10.1136/bmj.q1197. PMID: 38749554.

https://www.bmj.com/content/385/bmj-2023-075859.long

[4] Kreidieh F, McQuade J. Novel insights into cardiovascular toxicity of cancer targeted and immune therapies: Beyond ischemia with non-obstructive coronary arteries (INOCA). Am Heart J Plus. 2024 Mar 1;40:100374.

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[5] Mitchell E, Vassiliou GS. T-Cell Cancer after CAR T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024 Jun 13;390(22):2120-2121. doi: 10.1056/NEJMe2405538. PMID: 38865665

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[6] Hamilton MP, Sugio T, Noordenbos T, Shi S, Bulterys PL, Liu CL, Kang X, Olsen MN, Good Z, Dahiya S, Frank MJ, Sahaf B, Mackall CL, Gratzinger D, Diehn M, Alizadeh AA, Miklos DB. Risk of Second Tumors and T-Cell Lymphoma after CAR T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024 Jun 13;390(22):2047-2060. doi: 10.1056/NEJMoa2401361. PMID: 38865660.

[7] Ozdemirli M, Loughney TM, Deniz E, Chahine JJ, Albitar M, Pittaluga S, Sadigh S, Armand P, Uren A, Anderson KC. Indolent CD4+ CAR T-Cell Lymphoma after Cilta-cel CAR T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024 Jun 13;390(22):2074-2082. doi: 10.1056/NEJMoa2401530. PMID: 38865661.

[8] Raheem F, Alsuhebany N, Hickey Zacholski E, Paulic N, Sandler A, Uk N, Moore DC. Ocular toxicities associated with antibody drug conjugates and immunotherapy in oncology: clinical presentation, pathogenesis, and management strategies. Expert Opin Drug Saf. 2023 Jul-Dec;22(10):921-928. doi: 10.1080/14740338.2023.2251380. Epub 2023 Aug 30. PMID: 37612255.

https://www.surveyophthalmol.com/article/S0039-6257(23)00134-0/abstract

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